L'edificio mantiene ancora oggi gran parte delle sue originarie strutture trecentesche, nonostante i numerosi restauri e rimaneggiamenti e la cinquecentesca aggiunta della loggia. Sempre nel XVI secolo furono affrescate le stanze con un ciclo ispirato alle opere più famose del Petrarca, il Canzoniere e l'Africa.

Nel 1369 Francesco Petrarca (Arezzo 1304-Arquà 1374), stanco del continuo peregrinare e ormai anziano e malato, si fece riadattare una casa nel villaggio euganeo di Arquà e la elesse a rifugio degli ultimi giorni. Qui trascorse in pace gli ultimi anni di vita, circondato da nuovi e vecchi amici e dai familiari: la figlia Francesca, il genero Francescuolo, la nipotina Eletta. Qui continuò ad attendere ai suoi studi e infine morì nella notte tra il 18 e il 19 luglio 1374, reclinando il capo sui suoi amati libri.

La casa fu forse donata al Petrarca da Francesco I da Carrara, signore di Padova e amico sincero del poeta. Il Petrarca decise di restaurarla adeguandola alle sue esigenze e seguendo personalmente i lavori. Fece unire i due corpi di fabbrica preesistenti che la costituivano e adibì ad abitazione per sé e la sua famiglia il piano sopraelevato dell'edificio, sito a sinistra (rispetto a chi guarda), e riservò alla servitù e ai servizi l'edificio di destra, dove si trovava anche l'ingresso principale. Sul davanti c'era il giardino, sul retro il brolo: alla cura delle piante il Petrarca dedicava molta attenzione, anche se non sempre con successo.
All'interno della casa il poeta fece modificare la distribuzione degli ambienti: nella parte padronale la stanza centrale divenne salone di rappresentanza e di collegamento, illuminata da una grande finestra dalla parte del giardino e chiusa da un camino dalla parte del brolo, la stanza a sinistra fu divisa in due per ricavarne uno studiolo. Furono rifatte in stile gotico le finestre, furono aggiunti due balconi e tre camini.

Dopo la morte del Petrarca si succedettero diversi proprietari, ma la casa non subì sostanziali cambiamenti, nel rispetto del ricordo del poeta. Cominciava già a prendere corpo il mito della casa come luogo di memorie petrarchesche e meta di pellegrinaggio letterario e sentimentale.
Alla metà del '500 l'allora proprietario Paolo Valdezocco operò alcune modifiche nella distribuzione interna dei locali, fece aggiungere la loggetta e la scalinata esterna, da quale a tutt'oggi si accede al primo piano e fece dipingere gli affreschi che ancora si possono ammirare, ispirati alle opere del Petrarca.